Bij de Vrede van Münster in 1648, die een einde maakte aan de opstand en van de Nederlanden een zelfstandig land maakte, grepen de protestanten de macht. Voor Nuenen-Gerwen en voor Nederwetten betekende dit onder meer dat de katholieke inwoners hun parochiekerken kwijt raakten, zij werden gebruikt door de maximaal veertig protestanten (in 1798 waren er dat 35) uit Nuenen.
In Gerwen woonden nauwelijks en in Nederwetten helemaal geen protestanten. Deze situatie heeft geduurd tot 1796 toen de kerken werden teruggegeven aan de katholieken. Dat betekende dat de gereformeerden geen kerkgebouw meer hadden, zij kwamen daarom bij elkaar in de toen nog vrij nieuwe pastorie aan de Berg.
In 1809 maakte koning Lodewijk Napoleon een rondreis door Brabant. Hij toonde zich daarbij een werkelijk ‘royale’ koning die veel noden lenigde en veel geld toezegde ten behoeve van de armlastige bevolking. Hij bezocht o.a. Aarle-Rixtel, Helmond en Geldrop. In Mierlo stelde hij 6000 gulden beschikbaar voor een nieuwe hervormde kerk en pastorie, de kerk was in 1812 klaar. Mierlo vormde toen met Nuenen één protestantse gemeente. Maar omdat 40 van de 59 gelovigen in Nuenen woonden, was in Nuenen behoefte aan een eigen kerk. Kerk-oudste Johannes van Hoven, de latere burgemeester, toog naar Helmond om ook van de koning geld los te krijgen voor een kerk in Nuenen. Hij kreeg wel die toezegging, maar geen geld. Koning Willem I nam die toezegging over maar pas in 1824-1825 kon de kerk gebouwd en eind 1826 in gebruik genomen worden. Onder de verantwoordelijkheid van Rijkswaterstaat zijn meer van deze kerken gebouwd in de regio (o.a. Schijndel, Bergeijk, Budel), daarom heten ze ook wel Waterstaatskerken. In 1928 is de consistoriekamer aangebouwd.
De familie Nolte schonk in 1963 een carillon dat nu nog vanuit het klokkentorentje zijn melodieën rondstrooit.
In 2018 heeft er een renovatie plaatsgevonden met dank aan de Stichting Cultuurfonds Nico en Zingra Nagtegaal-Geerts. De kerk heeft tot 1974 als zodanig dienst gedaan. Nu wordt deze gebruikt voor culturele activiteiten en als trouwlocatie.
Het kerkje is tot 1974 voor de diensten van de Protestantse Gemeente Nuenen, de eigenaar van het kerkje. Nog steeds worden er wekelijks kleinschalige religieuze vieringen gehouden. Het kerkje is ook veelvuldig in gebruik voor culturele activiteiten, uitvaarten en als trouwlocatie.
Dit kerkje is vooral bekend geworden doordat Vincent van Gogh het schilderde toen zijn vader, ds. Theodorus van Gogh, hier dominee was (1882-1885). Van 1910 tot aan zijn verbanning uit Nuenen in 1915 preekte hier ds. Bart de Ligt, actief in de Bond van Christen-Socialisten en de Vredesbeweging.